Mejores modelos para tratar el cáncer

Dentro de los tumores de hígado el hepatocarcinoma o carcinoma hepatocelular es el más común. Este tumor derivado de las células hepáticas, los hepatocitos, se sitúa como el tercero que más muertes provoca a nivel mundial y, en España, se dan entre 5.000 y 8.000 nuevos casos cada año que, en su mayoría, cuentan con una cirrosis previa, provocada por enfermedades hepáticas crónicas que dañan el órgano. A día de hoy existen varias opciones de tratamientos como el trasplante de hígado u otras opciones quirúrgicas, que se han visto cumplimentadas en los últimos años por el desarrollo fármacos capaces de actuar en la enfermedad. Sin embargo, la supervivencia de los pacientes sigue siendo limitada.

Una científica del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca lidera un nuevo estudio que busca abordar esta necesidad de seguir buscando un tratamiento efectivo para el hepatocarcinoma mediante el desarrollo de nuevos modelos experimentales para evaluar el potencial terapéutico de una vía de tratamiento en este cáncer hepático. Esta se centra en el uso del Factor de Crecimiento Transformante Beta (TGF-Beta), una proteína que destaca por su papel en la proliferación de células al ser capaz de inhibir el crecimiento celular y evitar el desarrollo de tumores.

La nueva investigación, coliderada por Ester González-Sánchez licenciada y doctora en Biología que trabaja en el estudio de los mecanismos moleculares y celulares implicados en la aparición de diferentes enfermedades hepáticas y la búsqueda de nuevas estrategias farmacológicas, parte de la incorporación de la inmunoterapia en combinación con otras terapias que potencien su acción como línea de tratamiento en este tumor. Por ello plantean la inhibición de la vía del TGF-Beta debido su interés terapéutico al inducir la inmunosupresión.

Gracias a un contrato postdoctoral del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas en el grupo de investigación ‘TGF-Beta and Cancer’ en IDIBELL de Barcelona pudo trabajar en el estudio del potencial terapéutico de esta vía de en carcinoma hepatocelular, una etapa en la que comenzó a trabajar en este estudio que tiene por objetivo evaluar el potencial de los inhibidores del TGF-Beta en combinación con inmunoterapia, «que es actualmente la primera línea de tratamiento que reciben la mayoría de los pacientes de carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma», apunta la investigadora.

De entre estos tipos de cáncer el carcinoma hepatocelular, es el más frecuente, representando el 80-85% de los casos, y en su mayoría aparece en pacientes con una enfermedad hepática crónica relacionada principalmente con el consumo de alcohol y el síndrome metabólico.

«Aunque la incorporación de la inmunoterapia a la primera línea de tratamiento de estos tumores fue acogida con gran entusiasmo, la realidad es que su eficacia es menor de la que en un principio se esperaba y la tasa de supervivencia de estos pacientes continúa siendo muy baja. Por eso es muy importante desarrollar nuevas estrategias para mejorarla».

En este contexto, destaca que el uso de inhibidores de TGF-Beta es especialmente interesante, ya que la activación de esta vía de señalización tiene marcados efectos inmunosupresores y, por tanto, «su bloqueo potenciaría los efectos de la inmunoterapia. Sin embargo, la aplicación de esta estrategia presenta ciertas dificultades, puesto que TGF-Beta tiene un efecto dual pudiendo frenar o favorecer el crecimiento de las células dependiendo del estadio tumoral».

Partiendo de algunos estudios previos realizados por distintos grupos de investigación desde el mundo científico se ha podido mostrar que en el carcinoma hepatocelular la activación del TGF-Beta en la célula tumoral frena su crecimiento en fases iniciales del tumor, mientras que en fases avanzadas promueve su progresión. «Esto sugiere que a pesar de favorecer la respuesta a la inmunoterapia el uso de inhibidores de TGF-Beta podría no ser beneficioso para ciertos grupos los pacientes con carcinoma hepatocelular en los que esta vía frena el crecimiento o induce la muerte de la célula tumoral directamente».

Debido a la complejidad para evaluar correctamente el potencial del uso de estos inhibidores, la investigadora remarca que es «imprescindible» contar con modelos experimentales que permitan reproducir las distintas situaciones observadas en los pacientes en cuanto a los efectos del TGF-Beta en la célula tumoral. Para el desarrollo de estos modelos contaron con la colaboración de una investigadora del Icahn School of Medicine at Mount Sinai, de Nueva York, que previamente había generado varias líneas celulares de ratón que reunían algunas de las alteraciones genéticas más destacadas en carcinoma hepatocelular.

Una vez completada esa primera fase de obtención y validación de los modelos animales y celulares han comenzado con la evaluación de la combinación de inmunoterapia e inhibidores de TGF-Beta, proceso cuyos primeros resultados analizaran en los próximos meses.

«Caracterizamos en profundidad la respuesta al TGF-Beta en estas líneas celulares y vimos que en algunas de ellas se observaban efectos supresores, mientras que en otras el tratamiento con esta vía promovía su crecimiento y la activación de otros mecanismos que favorecen la progresión tumoral».

Utilizando estas líneas en modelos in vitro en 3D, han podido analizar cómo el efecto diferencial del TGF-Beta en la célula tumoral puede cambiar el comportamiento de las células que la rodean, «principalmente fibroblastos asociados al cáncer y células inmunes, que contribuyen a su crecimiento y que pueden condicionar la eficacia de distintos tratamientos».

González-Sánchez explica que esta segunda etapa «también presenta su complejidad», ya que existen diferentes inhibidores de la vía y diferentes agentes inmuno terapéuticos que actúan mediante distintos mecanismos y, por lo tanto, las distintas combinaciones entre ellos pueden no producir efectos «comparables».

El desarrollo de estos modelos animales «no solo mejora la comprensión de los mecanismos del cáncer hepático, sino que también abre nuevas vías para la investigación en terapias personalizadas y la identificación de biomarcadores de diagnóstico precoz.

«En el futuro estos modelos también pueden ayudarnos a comprender cómo la modulación de la vía TGF-Beta podría contribuir a mejorar la eficacia de otros fármacos antitumorales, que en estos momentos se encuentren en ensayos clínicos o en fases preclínicas de estudio, o si cambios en su estatus pueden conducir a la aparición de resistencias».

«Los modelos son de gran interés para mejorar la comprensión de los mecanismos del cáncer hepático»

El desarrollo de los nuevos modelos experimentales como parte de la investigación coliderara por Ester González-Sánchez, doctora en Biología y científica del grupo del Centro de Investigación del Cáncer, ha sido posible mediante la implementación de las células objeto del estudio en el hígado de ratones inmunocompetentes.

Los resultados publicados en la revista Liver International demuestran que estos «no solo reproducen las distintas firmas genéticas asociadas a esta vía observadas en pacientes con carcinoma hepatocelular, sino que, a diferencia de otros modelos, permiten recrear mucho más fielmente el microambiente de estos tumores», asegura la investigadora.

«Dichos avances nos permiten estudiar el impacto de la inhibición del TGF-Beta a nivel de la célula tumoral, pero también sobre el resto de tipos celulares que la acompañan y en los que el TGF-Beta ejerce acciones pro tumorigénicas».

«Todo ello hace que estos modelos sean de gran interés tanto para evaluar la eficacia de la combinación de inhibidores de TGF-Beta e inmunoterapia, como también para mejorar la comprensión de los mecanismos biológicos del cáncer hepático. Su uso permitirá obtener resultados con mayor translacionalidad y aplicabilidad clínica en terapias personalizadas en función del estatus de esta vía en cada paciente y en la identificación de biomarcadores de diagnóstico precoz, cuya expresión pueda detectarse en biopsias tumorales o en sangre».

«Los resultados, obtenidos en este estudio que se enmarca dentro del Proyecto General de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), nos serán de gran utilidad a la hora de continuar con esta línea de investigación en el grupo ‘Hepatobiliary Tumors Lab’ y además representa un hito importante en mi carrera profesional, al ser la primera vez que he coliderado un proyecto de este nivel en colaboración con grandes expertos nacionales e internacionales en el campo del TGF-Beta y el carcinoma hepatocelular», incide González-Sánchez.