El «motor fundamental» de las células

Dentro de las células, miosina II-A es un motor molecular que se encarga de tareas como la contracción muscular y la capacidad de las propias células de contraerse. Este mecanismo está codificado por el gen MYH9 que, cuando presenta mutaciones, puede causar enfermedades raras que conllevan plaquetas anómalas, problemas de coagulación y, en algunos casos, alteraciones renales y auditivas. Estas «no son frecuentes, pero sí muy invalidantes», explica Miguel Vicente-Manzanares, investigador principal en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca.

En este sentido, el científico que dirige el laboratorio de Física del Cáncer y Respuesta Inmunitaria del CIC y se centra en el estudio del movimiento, organización y procesos de las células, especialmente en relación con enfermedades como el cáncer o patologías raras de la sangre; apunta que dicho gen representa «un ejemplo muy claro de cómo un pequeño fallo en una sola proteína puede afectar a todo el organismo».

Partiendo de esta problemática ha lanzado un proyecto con el que estudian «qué pasa cuando se estropea este motor fundamental de la célula», algo que les ha llevado a dar con el mecanismo molecular que explica la variabilidad entre pacientes con trastornos relacionados con MYH9.

«Miosina II-A es parecido al motor de un coche, convierte combustible en fuerza y movimiento, pero dentro de la célula. Lo que hemos visto es que distintas averías, o mutaciones, en ese motor no solo afectan a cómo funciona, sino también a cómo se agrupa con otros motores y a si tiende a formar grumos dentro de la célula. Esos grumos pueden alterar el ‘tráfico interno’ y ayudar a explicar por qué algunos pacientes tienen síntomas mucho más graves que otros», añade.

Dicho estudio surge gracias a dos factores fundamentales. Por un lado, el hecho de que en el mundo de la investigación se conoce desde hace años que existen mutaciones en MYH9 que causan enfermedades raras de la sangre, pero no se entendía bien por qué unas mutaciones daban cuadros leves y otras muy severos.

Y, por otro, el trabajo previo de Vicente-Manzanares, quien lle-va investigando con su equipo desde hace tiempo acerca de cómo estos motores de Miosina organizan el «andamio» interno de las células y controlan su forma y adhesión. Gracias a estos estudios anteriores, vieron que se podían usar herramientas para «responder una pregunta muy concreta de los clínicos: qué hace cada mutación, físicamente, dentro de la célula».

«Al centrarnos en MYH9, podemos conectar directamente una mutación concreta con lo que ocurre en las células sanguíneas y, a partir de ahí, con los síntomas del paciente», remarca el investigador. Esto abre la puerta a un diagnóstico «más preciso» y, de cara al futuro, a desarrollar tratamientos ajustados a cada tipo de mutación.

Así se marcaron por objetivo «construir un mapa» que abarque la mutación concreta en el gen MYH9 que tiene cada paciente, así como el efecto de esa mutación en el motor, centrándose especialmente en cómo se agrupan en filamentos, cuánto duran esos filamentos y si tienden a formar grumos.

Pero también quieren ver las consecuencias para las células, analizando si se llenan de «granos de arena», se desordena su interior, y cómo podría afectar eso a las células sanguíneas.

Para dar con este ‘mapa’, con el que quieren «entender por qué algunos pacientes tienen formas más graves de la enfermedad y ayudar a que se pueda predecir mejor la evolución en función de la mutación», cuentan con la colaboración de grupos de Estados Unidos y Canadá expertos en la estructura de proteínas y el análisis biofísico.

Junto con estos equipos de investigadores el científico del CIC, líder de este proyecto, y sus compañeros de laboratorio han trabajado en las tres grandes fases del estudio.

Comenzaron su andadura con esta nueva investigación mediante el estudio en tubos de ensayo de las proteínas mutadas fuera de la célula, para ver cómo se comportan sus motores y cómo forman filamentos.

Posteriormente, dieron el salto a nivel interno de la célula, introduciendo estas versiones mutadas en distintos tipos de células, incluidas células sanguíneas. Algo para lo que están empleando microscopía avanzada de cara a ver cómo cambia su forma y si aparecen esos «granos de arena» o agregados.

Estas dos fases son las que han realizado llevado a cabo ahora y sus siguientes pasos pasarán por integrar mejor sus resultados, cruzando lo que han visto en las proteínas y en las células con los datos clínicos de personas portadoras de esas mutaciones, así como ampliar el número de mutaciones estudiadas.

Gracias a este trabajo han visto que «no todas las mutaciones de MYH9 se comportan igual», de tal manera que una de ellas, llamada N93K, que han podido observar en este estudio «apenas cambia la potencia del motor, pero hace que los filamentos sean mucho más estables y se enganchen más a una proteína ‘ayudante’. En las células, esto lleva a la formación de grandes grumos que atrapan tanto la miosina mutada como la normal, dejando menos motor funcional libre», incide Miguel Vicente-Manzanares.

Adicionalmente, han visto que otra mutación del motor, R705H, produce defectos más leves, ya que «los filamentos son algo menos estables y se forman menos agregados», y una mutación situada en la cola de la proteína, E1841K, «estabiliza los filamentos y en algunos tipos celulares no forma agregados visibles, mientras que en otros genera pequeños grumos alargados que, en este caso, no atrapan a la miosina normal».

En conjunto, estos resultados apuntan a que algunas mutaciones parecen «envenenar» también la copia sana del motor, mientras que otras solo afectan a la proteína mutada. «Esa diferencia podría explicar por qué unos pacientes tienen cuadros mucho más graves que otros».

De cara al futuro, quieren ana-lizar más mutaciones descritas en MYH9, para ver si siguen patrones similares o si aparecen tipos nuevos de defectos. Para ello se-rá fundamental que formen una colaboración con grupos clíni-cos que tratan a pacientes con estas enfermedades raras, de forma que puedan asociar con más precisión cada tipo de agregación celular con la gravedad de los síntomas.

«Entender cómo un pequeño cambio en una proteína desordena una célula es intelectualmente fascinante, pero lo realmente importante es que eso acabe traduciéndose en diagnósticos más precisos y, con el tiempo, en mejores opciones para personas que hoy tienen muy pocas alternativas», reivindica el investigador del CIC.

«Entender mejor el mecanismo íntimo de estas enfermedades raras ayuda a afinar el pronóstico»

«No todas las mutaciones en un ‘motor’ celular afectan solo a la fuerza que genera, a veces el problema central está en cómo se organizan muchos motores juntos y en sí tienden a formar grumos que bloquean el sistema. Con este proyecto hemos visto que la misma mutación puede comportarse de manera distinta según el tipo de célula. Esto nos recuerda que el contexto es clave y que, para entender de verdad una enfermedad, necesitamos estudiar las mutaciones en modelos que se parezcan lo máximo posible a las células del paciente», apunta el investigador principal en el Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca, Miguel Vicente-Manzanares.

En este sentido, remarca que la principal ventaja de este estudio es que permite «entender mejor el mecanismo íntimo de estas enfermedades raras. Esto puede ayudar a afinar el pronóstico, distinguiendo mutaciones que solo dañan la proteína mutada de las que también secuestran la copia sana. Además, puede ayudar a diseñar herramientas diagnósticas que clasifiquen las mutaciones según el tipo de grumos o alteraciones que producen en la célula».

A largo plazo, «conocer qué proteínas acompañan a estos agregados y cómo se forman puede inspirar caminos terapéuticos. Un buen ejemplo es lo que ocurre en algunas miocardiopatías producidas por mutaciones en MYH7, otro gen de una miosina del corazón. En ese contexto, fármacos como el mavacamten se han diseñado para modular el funcionamiento del motor y han cambiado el abordaje de la hipertrofia cardíaca en determinados pacientes. Salvando las distancias, nuestro trabajo busca sentar las bases para que, en el futuro, se puedan diseñar estrategias igual de específicas para ciertas mutaciones de MYH9».

El director del laboratorio de física del cáncer y de la respuesta inmunitaria del CIC incide en que, como investigador, le gustaría que este trabajo «ayudara a acortar la distancia entre la investigación básica y la consulta del especialista».

«También espero que contribuya a visibilizar la importancia de mirar a las células no solo como una lista de genes, sino como máquinas físicas complejas, donde la forma en que las piezas se ensamblan y se agrupan puede marcar la diferencia entre la salud y la enfermedad».