Nuevos fármacos contra el cáncer

El cáncer sigue situándose actualmente como la segunda causa de muerte a nivel mundial a pesar de los avances realizados en el ámbito de las terapias debido a que la resistencia a los tratamientos continúa representando uno de los mayores retos en oncología. En este marco un proyecto del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) busca diseñar tratamientos del cáncer mediante el desarrollo de nuevos fármacos dirigidos al epitranscriptoma, que estudia la función de las modificaciones de ARN, que regulan el comportamiento celular.

Sandra Blanco, investigadora principal del CIC, y su grupo colaboran con el equipo de la investigadora Ángela Patricia Hernández del departamento de Química Orgánica de la Universidad de Salamanca (Usal), para la investigación ‘Desarrollo de inhibidores moleculares de metiltransferasas de ARN en terapia del cáncer: un enfoque novedoso para revolucionar el tratamiento’ que se centra en este ámbito que según investigaciones recientes, desempeña un papel clave en la progresión tumoral y la resistencia a tratamientos.

«El interés de nuestro grupo de investigación es averiguar la implicación de unos nuevos mecanismos moleculares que no se habían tenido en cuenta hasta ahora en cómo pueden impactar a las enfermedades y, en especial, al cáncer. La epitranscriptómica son unos mecanismos bastante desconocidos que no se habían estudiado, lo más atractivo de estos es que están regulados por unas proteínas, las enzimas, que catalizan reacciones y se pueden reprimir con inhibidores farmacológicos», apunta Blanco.

Es en este punto cuando entra en papel el equipo de investigación liderado por Hernández. «Lo que se ha descubierto hasta ahora en este ámbito es que algunas de estas enzimas están desreguladas en el cáncer. Por ello, lo queremos hacer es desarrollar inhibidores farmacológicos que nos permitan inhibirlas porque hemos visto que están muy activas en pacientes con cáncer y hemos visto con la eliminación de esa enzima que tiene un potencial terapéutico muy importante. Ahora queremos ir ya al paciente, y para ello tenemos que desarrollar inhibidores farmacológicos, es donde entra el papel de Ángela a la que conocí hace unos años en la Universidad de Salamanca y surgió esta colaboración».

Junto a su equipo la profesora de la Usal se centra en el diseño y síntesis de nuevos fármacos con diferentes actividades biológicas contra el cáncer, y también cuentan con alguna línea de investigación contra el Alzheimer. «Cuando surgió la colaboración con Sandra nos pareció una oportunidad muy buena para poder emplear toda esa capacidad que tenemos de síntesis y diseño de nuevos fármacos en una nueva diana con muchísimo potencial, ya que, hasta el momento no se han descrito fármacos que actúen sobre ella. Nuestro papel en este proyecto es toda la parte del diseño, la síntesis y la optimización de nuevas moléculas, teniendo en cuenta toda la información que nos proporciona Sandra. En ese sentido, el proyecto es una sinergia absoluta, puesto que es un diseño de fármacos basado en toda la información que nos puede proporcionar el otro grupo, y con ello tenemos todos los datos a nivel molecular necesarios para diseñar el mejor fármaco», añade Hernández.

De forma conjunta ambas trabajan en el desarrollo de inhibidores selectivos contra metiltransferasas de ARN, que se encuentran sobre expresadas en los pacientes con cáncer.

«El descubrimiento de nuevos fármacos, es un proceso que comienza con ese diseño a nivel molecular. Desde la química farmacéutica consideramos el diseño del fármaco a nivel molecular, con todas sus características, y también tenemos en cuenta como ese fármaco interactúa con la diana. La unión de toda esa información es lo que hace surgir los candidatos con más potencial para tener actividad farmacológica. Normalmente, nuestro cuello de botella está en saber si los fármacos que estamos diseñando a nivel teórico realmente tienen una actividad farmacológica. Por eso, este proyecto resulta muy importante porque tenemos la oportunidad de ver si lo que realmente estamos diseñando se puede aplicar. Una vez diseñado, podamos probarlo y ver si realmente ese diseño coincide con lo que nosotros estábamos planeando en un principio».

«El paso inicial es llevar a cabo una serie de cribados de búsqueda con los que se puedan inhibir las metilasas de ARN, que son las enzimas epitranscriptómicas con las que trabajamos, ya que está sobre expresada en el 50% de los tumores humanos. Para ello hemos desarrollado ensayos in vitro con los que poder probar moléculas que ya existen, seleccionadas por Ángela en función de la estructura de esta enzima», remarca Blanco.

Con toda la información de ese cribado lo que establecen es «una molécula cabeza de serie» sobre la que trabajan para diseñar y optimizar sobre esa misma diana. «Si ya sabemos que hay una molécula que lo inhibe, el siguiente paso sería optimizar esas propiedades para aumentar la inhibición y la afinidad con la diana. Esto es, una prueba de concepto. Estamos hablando de una diana que sobre la que no hay fármacos, relativamente nueva, por ello, el potencial que tiene este proyecto es que podremos sentar las bases para otras dianas relacionadas con el RNA y poder hacer una estrategia parecida para buscar moléculas que tengan efecto terapéutico», incide la profesora de la Usal.

Tras esto será cuando procederán a realizar ensayos preclínicos, y el último paso sería llegar al ensayo clínico, «pero sería muy a largo plazo, unos cinco o seis años, por lo que necesitamos mucha financiación y la colaboración con médicos oncólogos».

Ambas se muestran optimistas acerca de la proyección de esta investigación. «Existen otros ejemplos en los que se ha desarrollado un inhibidor farmacológico para otra de estas enzimas metilasas de ARN. Esta es la METTL3 que se encuentra sobre expresada en leucemias, y la eliminación del gen en ratones en ensayos preclínicos demostró tener potencial terapéutico. Los ratones mejoraron su salud, no se curaban del todo, pero tenían una respuesta terapéutica muy buena. En este caso ya se ha desarrollado un fármaco y se encuentra en ensayos clínicos».

Por ello apunta que «el potencial de las modificaciones en el ARN como diana terapéutica representan un cambio de paradigma en la lucha contra el cáncer. Todavía hay esperanza para desarrollar nuevos fármacos que puedan tener un potencial terapéutico interesante y, además, sin efectos secundarios. Si conseguimos diseñar fármacos que nos permitan combinarlos con otros que ya existen eso dará lugar a trabajar con dosis quizás más bajas, menos tóxicas, e incrementar la eficiencia debido a la sinergia de estos fármacos».