Doblegar la resistencia al cáncer

Doblegar la resistencia a los tratamientos con terapia CAR-T para el linfoma difuso de células B grandes, un cáncer de glóbulos blancos. Ese es el objetivo con el que Miguel Alcoceba inició un proyecto que ha recibido una beca Gilead a la investigación biomédica.

Licenciado en Biología en la Universidad de Salamanca y doctor de la Facultad de Medicina de la misma universidad, Alcoceba es investigador del laboratorio de Biología Molecular y HLA del Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca, contratado por el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER) y miembro del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (Ibsal).

Actualmente, su «principal área de investigación es la genética de los síndromes linfoproliferativos B, centrada en el linfoma folicular, la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma difuso de células B grandes», asegura.

«Entre mis líneas de investigación se incluyen las mejoras del diagnóstico diferencial, estratificación del pronóstico de los pacientes, mecanismos de resistencia y/o de transformación histológica y el seguimiento de pacientes con neoplasias linfoides».

Este nuevo proyecto en el que está trabajando «se centra en la terapia CAR-T, un tratamiento altamente eficaz para muchas neoplasias hematológicas incluido el linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), en la nos centramos en el proyecto», añade.

A pesar de esta elevada eficacia, «el tratamiento aún fracasa en parte de los pacientes y los mecanismos de resistencia aún no están bien definidos. Nuestro principal objetivo en este proyecto es profundizar en el conocimiento de los mecanismos de resistencia y tratar de identificar a los pacientes que tienen más riesgo de fracaso del tratamiento».

En este proyecto concedido por Gilead y realizado en colaboración con el Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA) de Navarra, «pretendemos estudiar distintos marcadores genéticos en el momento que se produce la recaída a la terapia CAR-T. Este trabajo complementará otro proyecto financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) en el que estamos estudiando marcadores genéticos antes de administrar la terapia CAR-T», explica.

La incidencia de este tipo de cáncer es de 12 casos por cada 100.000 habitantes y año, diagnosticándose unos 3.000 nuevos casos en España cada año, y medio millón en el mundo.

Debido a esto Alcoceba, que desde febrero de 2020 forma parte del comité científico del grupo español para el estudio de la LLC (GELLC) y recientemente también trabaja como coordinador del grupo de estudio de patología y biología dentro del grupo español para el estudio de los linfomas (GELTAMO), está iniciando el segundo y último año de desarrollo del proyecto.

«Podríamos dividir el proyecto en tres grandes partes, que estamos desarrollando de manera simultánea. Por un lado, la identificación de casos y muestras que encajen en los objetivos del proyecto, que es un proceso dinámico, ya que, desgraciadamente, sigue habiendo pacientes que recaen tras el CAR-T y cuyas muestras puedan ser de utilidad en el estudio».

«Por otra parte, está la fase experimental, que incluye evaluar la calidad de las muestras y realizar la hibridación y secuenciación de las mismas para poder obtener la información en bruto; finalmente, queda la fase de análisis donde tenemos que depurar y categorizar la gran cantidad de datos generados, así como la interpretación de los mismos».

«Por resumir el estado actual del proyecto, podríamos decir que tenemos identificados los casos suficientes para realizar el estudio previsto, tenemos o vamos a tener en un plazo muy corto de tiempo la información de aproximadamente la mitad de los casos y estamos ya trabajando en interpretar los resultados de las cuatro primeras muestras secuenciadas. A lo largo de la primera mitad de 2025 terminaremos de secuenciar el resto de casos», incide.

«En este proyecto nos enfocamos en una tecnología novedosa que aún es costosa, pero de la que esperamos obtener información muy valiosa estudiando solo unos pocos casos. Por ello la beca Gilead supone un soporte muy importante para poder desarrollar el proyecto y que complementa perfectamente el concedido por el ISCIII».

A nivel más personal, «es un refuerzo a la trayectoria que estamos llevando a cabo en nuestro centro en el estudio de los linfomas y nos va a ayudar a incorporar esta tecnología para su aplicación en otras áreas», añade.

Desarrollado en colaboración con el CIMA de Navarra este proyecto es multidisciplinar y «los miembros del equipo juegan un papel clave, para que pueda llevarse a cabo con éxito. Contamos con la experiencia de un patólogo especializado en linfomas, hematólogos y personal de enfermería con experiencia en terapia CAR-T, linfomas y/o citometría, biólogos con una larga trayectoria en el análisis genómico de neoplasias hematológicas incluido a nivel de célula única y de bioinformáticos para poder analizar la gran cantidad de datos generados, sin olvidar el aporte significativo de personal técnico experimentado».

Todos ellos están trabajando en el estudio que «está enfocado a identificar los mecanismos de resistencia a terapia CAR-T en una enfermedad muy concreta, el LDCBG. Esperamos ser capaces de identificar qué vías se encuentran alteradas en las células tumorales en el momento de la recaída en comparación con cómo estaban antes de administrar el CAR-T, o qué diferencias hay en estos dos momentos en las interacciones de estas células tumorales con el resto de células que las acompañan, las del microambiente».

«Esto nos ayudaría a conocer mejor cómo se están produciendo las resistencias a la terapia y a plantear las mejores estrategias terapéuticas de rescate en estos pacientes. Además, al conocer las alteraciones específicas de la recaída y al conjuntarlo con el otro proyecto mencionado del ISCIII, podríamos tratar de identificar si estas alteraciones se van observando tiempo antes de que se produzca la recaída franca, es decir, anticiparnos a la recaída», asegura.

Una vez finalizado, «los principales pasos serán validar los hallazgos obtenidos en una serie independiente y buscar el método más sencillo para poder trasladarlo a la práctica clínica, para que puedan tener una aplicación en la asistencia a los pacientes. Es decir, debemos encontrar la herramienta más adecuada para poder realizar un estudio lo más sencillo, rápido y económico posible y que sea de aplicación a todos los pacientes. Asimismo, si somos capaces de identificar precozmente los pacientes que van a recaer, se podrían plantear ensayos clínicos para tratar de anticiparnos a dicha recaída».

«Además, adquirir experiencia en el análisis de la transcriptómica espacial, la técnica novedosa que estamos aplicando en nuestro proyecto, nos permitirá abrir otros escenarios donde puede aportar mucha información, como los mecanismos de transformación histológica de los linfomas indolentes a un linfoma más agresivo», concluye.