El ‘freno’ de la enfermedad inflamatoria

En el mundo occidental una de cada 100 personas presentan algún tipo de enfermedad inflamatoria intestinal. Esta patología que afecta especialmente al intestino es similar a la enfermedad celíaca, en la cual el sistema inmunitario ‘se equivoca’ y causa una respuesta inadecuada contra el gluten. En el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal el sistema inmunitario también ‘se equivoca’, pero en esta ocasión propicia una respuesta inadecuada frente a las propias bacterias del colon, la flora intestinal. «Un celíaco puede dejar de comer gluten, pero a estos pacientes no podemos quitarles las bacterias que tenemos en el intestino», explica el profesor en el área de inmunología de la Universidad de Valladolid e investigador principal del Laboratorio de Inmunología de las Mucosas del Instituto de Biomedicina y Genética Molecular (IBGM) de Valladolid, David Bernardo.

Esta patología se divide principalmente entre la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa, siendo la enfermedad de Crohn mucho más agresiva que la Colitis Ulcerosa. Pero no por ello esta última deja de ser grave, ya que no existe ninguna cura para ningún tipo de enfermedad inflamatoria intestinal.

Dada esta problemática a la que se enfrentan los pacientes, actualmente el mundo de la salud está tratando de dar con fármacos inmunosupresores, «que buscan bloquear el sistema inmunitario para que los pacientes puedan tener una vida más o menos llevadera». En este marco nace su proyecto ‘Implicación de los linfocitos T intestinales PD-1+TIGIT+ en la patogénesis de la enfermedad inflamatoria intestinal: caracterización funcional hacia biomarcadores de precisión’, que se centra en «entender qué factores del intestino en estos pacientes hacen que el sistema inmunitario no reaccione de forma correcta para tratar de repararlo y ponerle freno».

«Entre el 0,5% y el 1% de la población desarrolla esta enfermedad, o la acaba desarrollando, y la incidencia, además, sigue al alza cada año». Su origen parte, como todas las enfermedades autoinmunes, de una acumulación de factores genéticos, ambientales, microbianos e inmunitarios, como la «pérdida de hábitos saludables o de diversidad microbiana».

«No es mortal, afortunadamente, porque tenemos inmunosupresores, pero son enfermedades difíciles de diagnosticar y tratar». Al igual que otras enfermedades autoinmunes esta cuenta con brotes que, en su caso, destacan por la presencia de síntomas como diarrea sanguinolenta o dolores abdominales muy fuertes. Estos episodios según avanza la enfermedad son cada vez más frecuentes algo por lo que de media «a un paciente al que se le diagnostica la enfermedad de Crohn a los 5 años tiene un 50% de posibilidades de que tengan que quitarle fragmentos del intestino mediante cirugía», añade.

A día de hoy, se trata con inmunosupresores y si estos fallan, pasan al uso de fármacos biológicos, «anticuerpos que vamos a utilizar para tratar de frenar el sistema inmunitario de los pacientes». La problemática surge del hecho que «cada paciente es un mundo y fármacos que funcionan a la perfección en un paciente, pueden no funcionar en otro. Cuando un paciente entra en consulta y se le trata, el 33% de los más o menos va a responder, otro 33% no va a responder al tratamiento y tenemos que seguir buscando, y el 33% restante, va a mejorar con el tratamiento pero va a dejar de funcionar en el plazo de unas semanas, meses o años».

«Ahora mismo tenemos afortunadamente varios fármacos, pero estamos dando palos de ciego. Necesitamos más y mejores tratamientos y ahí es donde yo creo que nuestro proyecto puede ayudar».

El estudio que están desarrollando en Valladolid se centra en el papel que juegan en la enfermedad inflamatoria intestinal los linfocitos T, un tipo de glóbulos blancos que están encargados de reconocer y atacar amenazas como virus, bacterias o células tumorales. También estudian sus proteínas PD-1 y TIGIT, que trabajan para evitar una respuesta inmune excesiva.

«Las células T expresan unas moléculas que son puntos de control inmunitario o frenos del sistema inmune, que permite que no ataquemos lo propio del organismo. Pero nuestros datos piloto, contra todo pronóstico, muestran una alteración en los puntos de control inmunitario de los linfocitos T del intestino de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Lo que queremos saber es qué pasa con estos linfocitos y por qué tienen esta estructura tan alterada».

Este proyecto se programa a dos años vista, para tratar de comprender, en primer lugar, la función de estas células, «porque los frenos están ahí, pero parece que no están funcionando»; y, por otro lado, entender por qué esos linfocitos T tienen un fenotipo aberrante.

«Nuestra hipótesis es que los linfocitos, cuando entran en el intestino de estos pacientes, el propio intestino o el ambiente proinflamatorio hace que se modifiquen y adquieran este fenotipo o función aberrante. Igual que no sabemos la función que hacen, tampoco sabemos qué factores están induciendo este fenotipo. Centrándonos en estos ámbitos igual podemos ver que, si el freno está roto, yo no lo puedo reparar, pero si puedo evitar que se rompa para conseguir frenar la inflamación», remarca.

Por ahora, analizando subpoblaciones concretas, como las proteínas PD-1⁺TIGIT⁺, han visto alterados los puntos de control inmunitario. «Los puntos de control están aumentados en el intestino de estas personas, pero la inflamación sigue ahí. Tenemos linfocitos T en la mucosa inflamada de estos pacientes que expresan marcadores de activación y marcadores de freno de forma simultánea. Por eso es necesario entender qué hace esta población y de dónde viene, ya que en sangre periférica no lo hemos visto, ni en pacientes sin esta patología o que no están en brote».

Para ello han ido reclutando pacientes con el objetivo de obtener muestras de su intestino y sangre. Cuando a los pacientes se les va a hacer una colonoscopia por práctica clínica, obtienen muestras de sangre de tejido para luego procesarlas en el laboratorio y «criopreservar algunas muestras, estimular otras, etc. Llevamos un año y medio de trabajo que nos ha dado las bases de estos datos para la nueva línea de investigación que hemos abierto».

Debido a la relevancia de este estudio el Grupo Inmunología de las mucosas ha recibido una de las cuatro becas de investigación básica concedidas por la asociación del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU), la principal sociedad científica en España destinada al estudio de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. «Es un orgullo no solo para mí, sino para la gente de mi equipo porque es un reconocimiento al trabajo que hacemos cada día y nos impulsa a seguir adelante».