La vulnerabilidad del cáncer de pulmón

El mundo oncológico ha ido avanzando a grandes pasos durante las últimas décadas con el desarrollo de nuevos y mejores tratamientos, sin embargo, también han surgido nuevos retos debido a las resistencias a estos que presentan miles de pacientes con todo tipo de tumores. En concreto en el contexto del cáncer de pulmón estas resistencias contra los tratamientos dirigidos se sitúan como uno de los grandes restos a los que se enfrentan los profesionales.

Durante los últimos 40 años investigadores de todo el mundo se han dedicado a buscar formas de bloquear específicamente el KRAS mutado, un gen que activa vías de señalización que permiten a las células tumorales sobrevivir e invadir otros tejidos, sin embargo, no dieron con ningún tratamiento que fuera mejor que la quimioterapia y/o radioterapia.

«Sabiendo que la eficacia de estos tratamientos está limitada y que causan frecuentemente efectos secundarios importantes, la búsqueda de nuevos fármacos era prioritario», apunta Matthias Drosten, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca.

Por ello, los profesionales de la salud han continuado tratando de avanzar en este aspecto y durante los últimos tres años han conseguido por primera vez la aprobación de dos fármacos que pueden bloquear el KRAS mutado, pero no mejoran la supervivencia de los pacientes a largo plazo dado que un gran número de pacientes no responde a esta inhibición o desarrollan resistencia relativamente rápido.

Partiendo de esta base, el centro salmantino ha tratado de aportar su gambito de arena para «estudiar porque es así y que podemos hacer para que los fármacos funcionen mejor». Un trabajo que les ha llevado a identificar la proteína Capicúa como clave en la resistencia y progresión de tumores pulmonares con mutaciones en KRAS y TP53. El laboratorio liderado por Drosten ha podido probar que esta proteína actúa como una barrera natural para la formación de tumores pulmonares al frenar la transformación maligna causada por alteraciones genéticas.

«En nuestro laboratorio, especializado en mejorar la comprensión de la biología del cáncer de pulmón, investigamos principalmente el papel de las mutaciones en el oncogén KRAS, el cual es la principal causa del 25% de los cánceres de pulmón, pero también del 90% de los cánceres de páncreas y el 45% de los colorrectales; con el fin de encontrar tratamientos mejores».

«Estos cánceres están entre los que tienen el peor pronóstico, ya que todavía no tienen tratamientos eficaces», es por ello que vieron relevante poner en marcha este proyecto de instigación por el cual han estudiado el papel de Capicúa en los cánceres de pulmón causados por mutaciones en el gen KRAS.

«La forma más eficaz de prevenir el cáncer de pulmón es abstenerse de fumar, se estima que así se podrían reducir hasta el 80% de los casos. Y, en el caso de la mayoría de las mutaciones en el gen KRAS que provocan el cáncer de pulmón, estas están causadas directamente por los carcinógenos en el tabaco. Hay una relación causa/consecuencia muy clara», remarca.

«Sin embargo, vemos que estas mutaciones también existen en pacientes no fumadores, por lo cual nuestra investigación abre la puerta a que todos los pacientes con mutaciones en el KRAS puedan beneficiarse».

«Dado que un amplio número de pacientes con cáncer de pulmón tiene también mutaciones que crean una variante defectuosa de esta proteína, planteamos la hipótesis que podría actuar como freno que bloquea el crecimiento tumoral. Además, como está también implicada en otros tipos de cáncer donde su ausencia causa resistencia a ciertos fármacos, empezamos a estudiar si lo mismo ocurre en el cáncer de pulmón, y si es así, que se puede hacer en estos casos».

De esta manera, el objetivo principal del estudio paso de investigar el papel de Capicúa en el cáncer de pulmón a, tras ver que actúa como una barrera natural para la formación de tumores, tratar de encontrar nuevas formas de tratar estos tumores cuando pierden la proteína, «algo que ocurre en ciertos pacientes que demuestran resistencia a los tratamientos específicos contra KRAS».

Por ello, la primera fase del estudio pasó por analizar la relevancia de Capicúa en estos cánceres, «anticipando que este descubrimiento podría abrir la puerta a nuevos tratamientos», mientras que en una segunda fase investigaron qué consecuencias tiene la pérdida de la proteína para la progresión de los tumores.

En estos análisis ha sido fundamental la realización de experimentos con modelos animales, empleando ratones genéticamente modificados para replicar las mutaciones observadas en cánceres humanos. Gracias a ellos han podido estudiar de manera controlada el impacto de la pérdida funcional de Capicúa y la amplificación de KRAS en el desarrollo tumoral.

Actualmente, se encuentran en la tercera etapa del estudio, buscando formas de bloquear las múltiples consecuencias de la pérdida de Capicúa. «Ya disponemos de varias posibles formas de tratamiento para bloquear las consecuencias de la pérdida de la proteína, entre los cuales muchos de ellos han demostrado resultados muy prometedores. Lo que falta todavía es verificar cuál es el más eficaz y verificar los descubrimientos al máximo», explica el científico.

Una vez que esta última fase termine y cuenten con un tratamiento que demuestre un claro efecto antitumoral contra los tumores resistentes, el siguiente paso sería la consolidación de este nuevo tratamiento en un amplio espectro de modelos preclínicos mediante la prueba del mismo en pacientes afectados. «Pero hasta llegar a ese punto tenemos un camino largo que recorrer. En primer lugar, tenemos que estar seguros de que funcione y asegurar los recursos para avanzar nuestro proyecto», incide Matthias Drosten.

Los resultados que han conseguido hasta ahora ya suponen un gran avance, puesto que han conseguido identificar múltiples aspectos fundamentales de la proteína acerca de su papel como barrera natural.

Así, sus descubrimientos «abren la puerta a nuevos tratamientos», ya que la identificación de mutaciones o alteraciones funcionales en Capicúa les ha permitido anticipar la aparición de resistencias, algo que les podría llevar al diseño de tratamientos personalizados basados en el perfil molecular de cada tumor.

«Esto podría mejorar rotundamente los efectos antitumorales de los fármacos contra el KRAS mutado, y, en consecuencia, prevenir o retrasar significativamente la aparición de la resistencia, y alargar la vida de los pacientes», concluye.

«Este estudio podría ser un primer paso para
mejorar la supervivencia de los pacientes»

«Con nuestra investigación hemos observado cuatro resultados principales. En primer lugar, que la proteína Capicua actúa como barrera natural contra el cáncer de pulmón y que hay dos principales formas de superar esta barrera, la pérdida directa de Capicua o el aumento del KRAS mutado. De tal manera que cuanto más KRAS mutado hay en un tumor, es más fácil de superar esta barrera» explica Matthias Drosten, el investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca que dirige desde hace 4 años un laboratorio dedicado a la investigación sobre el oncogén KRAS en el cáncer de pulmón.

«Por otro lado, hemos visto que la reactivación de la proteína revierte todos los efectos negativos. Esto sería difícil de conseguir en pacientes, pero nos ha servido como prueba de concepto».

Además, han observado que la inhibición de otras dos proteínas controladas por Capicua, llamadas ETV4 y ETV5, «tiene los mismos efectos positivos que su reactivación, algo que podría ser otra manera de revertir la resistencia. Aunque no fue parte de la investigación publicada en EMBO Molecular Medicine, actualmente estamos testando posibilidades de inhibir las dos proteínas»

Y, finalmente, «hemos descubierto qué células tumorales que han perdido a Capicúa adquieren sensibilidad a otro tipo de fármacos, los cuales bloquean el metabolismo alterado de estas células y demuestran resultados muy prometedores».

Así, continúan trabajando en este estudio con el que buscan tratar de «alargar la vida de los pacientes. Este estudio podría ser un primer paso en conseguir que haya menos resistencia, ayudando a mejorar la baja supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón».

«En el futuro, cada nuevo tratamiento podría suponer una nueva herramienta contra el cáncer, contribuyendo a que los pacientes puedan sobrevivir más. El futuro de los tratamientos contra el cáncer serán tratamientos altamente personalizados, adaptados a las necesidades de cada paciente. Nuestra investigación podría ser un paso importante en esa dirección», asegura el investigador del centro salmantino.