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SALAMANCA

La terapia que quita la coraza al cáncer hepático

Científicos de la USAL lideran una investigación para mejorar la respuesta a la quimioterapia en pacientes con colangiocarcinoma.

E. LERA
26/09/2019

 

El colangiocarcinoma es una de las clases de cáncer de hígado más agresiva. Además, es invasivo y de mal pronóstico. Un tumor huérfano, cuyos factores de riesgo son la diabetes, la obesidad y la ingesta excesiva de alcohol. En 2018 el 10% de los 850.000 cánceres de hígado fue generado por un crecimiento descontrolado de los colangiocitos, que son las células que revisten los conductos biliares. En Europa afecta a uno o dos de cada 100.000 habitantes, sin embargo, en África y en Asia estas cifras se multiplican por diez.

Crece de manera silenciosa y aparece en personas de avanzada edad, generalmente entre los 65 y los 70 años. Cuando su desarrollo alcanza un determinado estadio, el paciente empieza a sentir malestar general, dolor intestinal más o menos localizado, pérdida de peso y aparecen signos y síntomas propios de una obstrucción biliar, como nauseas, dolor localizado intenso, piel amarillenta, heces blanquecinas, orina oscura, entre otros.

A la mayoría de los pacientes diagnosticados no se les puede ofrecer un tratamiento quirúrgico curativo, porque el tumor ya está diseminado. En los casos en los que se puede realizar una cirugía exitosa con extirpación total del tejido tumoral, la supervivencia a cinco años puede rondar el 20% de los pacientes, pero en el resto de los casos las expectativas de supervivencia son de meses. Los motivos: es un cáncer muy resistente a la quimioterapia y los fármacos que tienen algún efecto beneficioso inicialmente pierden su eficacia al poco tiempo de empezarse el tratamiento, puesto que el tumor se hace resistente a ellos.

Para ir más allá de este tipo de cáncer, científicos de la Universidad de Salamanca (USAL) lideran la investigación de una nueva diana terapéutica para mejorar la sensibilidad de estos tumores hepáticos a la quimio. La idea es hacerlo a través de la combinación de la terapia génica y la farmacológica. «El proyecto se basa en la hipótesis de que la causa por la que los fármacos denominados TKIs, como el sorafenib, no tengan efecto en el colangiocarcinoma, aunque son eficaces en otros tipos de cáncer, es que las células de este tumor escapan al efecto de los TKIs cerrando las ‘puertas’ que les permiten su entrada en la célula, haciendo así posible que alcancen sus dianas intracelulares», explica José Juan García Marín, director del GIR Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos.

En esta línea, subraya que una vez que han confirmado la hipótesis, identificando las bases moleculares de este mecanismo de defensa, el proyecto incluye una segunda etapa en la que han desarrollado una estrategia para «forzar» a la célula tumoral a que vuelva a abrir las ‘puertas’ de entrada al sorafenib, lo que conlleva «un ataque eficaz» sobre sus dianas y la muerte de las células tumorales. «La identificación de los mecanismos de quimiorresistencia se llevó a cabo en estudios sobre muestras de tumores obtenidos de pacientes operados y en líneas celulares de colangiocarcinoma, mientras que el desarrollo de las estrategias de quimiosensibilización se realizó tanto en modelos celulares como en animales de experimentación inmunodeficientes en cuyo hígado habíamos implantado células derivadas de colangiocarcinomas humanos», detalla.

En su opinión, la innovación de esta iniciativa se basa en dos razones. En primer lugar, García Marín indica que este proyecto describe la forma en la que esta enfermedad del hígado se defiende de los fármacos TKIs que están dando buenos resultados en el tratamiento de otros tipos de cáncer, incluido el carcinoma hepatocelular, que es el tipo más frecuente de cáncer hepático, pero que no se usan para el tratamiento del colangiocarcinoma porque se consideran ineficaces. En segundo, dice que plantea una estrategia de terapia génica para cambiar sustancialmente la situación aumentando la sensibilidad del tumor a la quimioterapia, de modo que la combinación de la quimiosensibilización y la administración de TKIs dan como resultado la eficaz eliminación del tumor.

Detrás de cada uno de los pasos que dan estos científicos salmantinos se encuentra la quimiosensibilización o, en otras palabras, la utilización de estrategias de terapia génica para forzar a las células tumorales a expresar en su membrana plasmática las proteínas transportadoras, es decir, las ‘puertas’ que introducen eficazmente en su interior el fármaco que se administra más tarde. Para conseguirlo, manifiesta que se utiliza un tipo de virus, que en humanos no es nocivo.

«Los modificamos mediante ingeniería genética para que infecten a las células del tumor y lleven a cabo su efecto solo en estas células, pero no en el resto. Para ello el virus lleva la información necesaria para que se exprese en las células tumorales el transportador que hace de puerta de entrada a los fármacos TKIs, utilizando una maquinaría selectiva para las células tumorales», aclara García Marín, quien agrega que la célula tumoral, al intentar fomentar sus defensas, expresando proteínas de defensa a la quimioterapia, lo que consigue realmente es favorecer la expresión de las ‘puertas’ de entrada para los TKIs.

La iniciativa, financiada por la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), se desarrolla desde hace dos años en el marco de una colaboración con otros grupos del Centro de Investigación Biomédica en Red para el estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas del Instituto de Salud Carlos III. Su meta, tal y como recalca el director del GIR Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos de la Universidad de Salamanca, no solo se centra en luchar contra este cáncer hepático, sino que incluye subproyectos relacionados con la etiología, la patogenia, el diagnóstico precoz y la búsqueda de nuevos fármacos antitumorales.

En esta línea, indica que los descubrimientos que ha hecho este equipo podrían aplicarse a otras variantes de cánceres quimiorresistentes, si bien agrega que habría que identificar las fortalezas de cada tumor y el diseño de las herramientas de terapia génica apropiadas para sortearlas y convertirlas en sus debilidades, para que pueda ser posteriormente atacado «de forma eficaz» por el armamento farmacológico del que se dispone.

García Marín señala que la línea de investigación que lidera el doctor Óscar Briz combina un tercer elemento de quiosensibilización, consistente en el bloqueo farmacológico de los elementos de defensa de las células tumorales. En concreto, afirma que se centran en un tipo de cáncer más frecuente y de pronóstico funesto, el cáncer de estómago. «Las células de este tumor expulsan los fármacos que consiguen entrar en su interior. Para ello utilizan bombas de achique que nuestro grupo ha identificado y ha demostrado que pueden ser inactivadas con fármacos muy comunes, por ejemplo, algunos antiinflamatorios. De manera que la inclusión de estos fármacos, en principio inocuos, en el tratamiento del paciente podría cambiar complemente la respuesta del tumor», precisa el investigador de la USAL antes de dejar claro que de momento los estudios realizados en este sentido solo se han desarrollado in vitro y en animales de experimentación.

Este proyecto nació de la experiencia. De hecho, reconoce que, en todo este tiempo, con la «inestimable ayuda» de las doctoras María Ángeles Serrano y María Jesús Monte, han llevado a cabo un número elevado de investigaciones para identificar la huella genética de la quimiorresistencia y han desarrollado estrategias farmacológicas de vectorización para mejorar la eficacia de los fármacos antitumorales. En la actualidad tienen en marcha dos proyectos nacionales dedicados a la lucha contra la quimiorresistencia del cáncer gástrico y de tumores hepáticos que afectan a niños, como el hepatoblastoma, que dirige la doctora Rocío Rodríguez.

Para José Juan García Marín, esta iniciativa es «pionera» porque la resistencia del colangiocarcinoma se ha venido considerando una «barrera insalvable» y no hay muchos grupos de investigación en el mundo dedicados a estudiarla y derribarla.

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